劉峰團隊合作揭示染色質重塑因子Smarca5促進胚胎期造血干祖細胞發育

  造血作用可以產生所有類型的血細胞,包括:紅細胞、血小板、巨噬細胞和淋巴細胞等。這些血細胞來源于具有自我更新和多向分化潛能的造血干祖細胞(hematopoietic stem and progenitor cells,HSPCs)。在脊椎動物中,最早的新生造血干祖細胞,是由主動脈-性腺-中腎區(aorta-gonad-mesonephros,AGM)的動脈腹側的生血內皮經過內皮-造血轉化過程產生的。隨后,造血干祖細胞遷移到哺乳動物的胎肝 (fetal liver,FL)或斑馬魚的尾部造血組織 (caudal hematopoietic tissue,CHT)進行快速擴增和分化。研究發現:小鼠中AGM區剛產生的造血干祖細胞處于非成熟狀態,遷移到胎肝后,才能完全獲得造血相關的轉錄組特性。此外,AGM和胎肝中的造血干祖細胞的移植重建能力不同:AGM區產生的造血干細胞對免疫排斥更加敏感,只有移植到新生小鼠中才能進行移植重建。因此,研究各個造血組織中,處于不同發育階段的造血干祖細胞,比較其染色質開放狀態及基因調控差異,將為體外誘導獲得具有較好移植重建能力的造血干祖細胞提供理論指導。

  2020年8月5日,中國科學院動物研究所劉峰研究員團隊與同濟大學張勇教授團隊合作在BLOOD雜志發表了題為Smarca5 mediated epigenetic programming facilitates fetal hematopoietic stem and progenitor cell development in vertebrates的論文。該工作發現:在產生和擴增/分化等不同發育階段的造血干祖細胞中,染色質可接近性和轉錄組存在動態變化。深入機制探索發現,染色質重塑因子Smarca5通過與核仁蛋白Nucleolin相互作用,促進染色質重塑,調控造血相關的轉錄因子與基因組結合,進而促進造血干祖細胞發育。

  研究人員利用模式動物斑馬魚,聚焦染色質可接近性和轉錄組,研究胚胎期兩個造血組織中造血干祖細胞的基因表達動態調控。通過對斑馬魚AGM區新產生的造血干祖細胞以及處于擴增/分化階段的CHT區造血干祖細胞進行ATAC-seq和 RNA-seq分析,發現染色質開放性在AGM區和CHT區造血干祖細胞中存在動態變化,啟動子區的染色質開放程度對于基因的轉錄影響更為明顯。與AGM區新生造血干祖細胞相比,造血相關基因的染色質開放性在CHT區造血干祖細胞中更加富集。同時,造血相關基因的表達水平在CHT區造血干祖細胞中更高。以上結果暗示,CHT區造血干祖細胞具有更加穩定和特異的造血能力。

  為了尋找調控造血干祖細胞發育過程中染色質狀態變化的關鍵染色質重塑因子,研究人員結合染色質重塑因子在AGM區和CHT區造血干祖細胞中的表達以及基因敲低/敲除實驗,證實Smarca5通過調節染色質可接近性促進CHT區造血干祖細胞的增殖和分化。此外,通過質譜檢測和功能性實驗驗證,研究人員發現核仁蛋白Nucleolin可以與Smarca5相互作用,并調控CHT區造血干祖細胞擴增/分化。進一步機制研究證明,Nucleolin有助于Smarca5介導的染色質重塑,進而影響與造血干祖細胞增殖和分化相關的轉錄因子(包括:Klf1和Spi1)與基因組的結合。例如:Smarca5缺失影響了Spi1在bcl11ab啟動子區的結合,導致bcl11ab表達下調, 進而造成CHT區造血干祖細胞發育缺陷。

  綜上所述,該研究揭示了表觀遺傳調控在各造血組織中不同階段的造血干祖細胞發育的重要性。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金以及中國科學院的資助。

  原文鏈接:https://doi.org/10.1182/blood.2020005219

Smarca5介導的表觀遺傳調控促進胚胎期造血干祖細胞的發育

  圖注:在產生和擴增/分化等不同發育階段的造血干祖細胞中,染色質可接近性和轉錄組存在動態變化,并伴隨著染色質重塑因子的動態表達。其中,染色質重塑因子Smarca5通過與核仁蛋白Nucleolin相互作用,促進染色質重塑,調控造血相關的轉錄因子(包括:Klf1和Spi1)與基因組結合,進而促進造血干祖細胞發育。例如:Smarca5缺失影響了Spi1在bcl11ab啟動子區的結合,導致bcl11ab表達下調, 進而造成CHT區造血干祖細胞發育缺陷。

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