動物研究所合作揭示核心節律蛋白延緩干細胞衰老及促進再生的新功能

  生物鐘的調控機制在不同物種中高度保守,它使哺乳動物的生理和行為呈現出與外界24小時晝夜循環一致的節律性變化,從而維持機體組織和細胞生理活動的動態平衡。越來越多的證據顯示,節律調控的失衡與衰老密切相關。研究表明,成體干細胞的衰老和耗竭是個體衰老的重要標志之一,也是引發人類退行性疾病(如退行性關節病變)的關鍵驅動力。然而,核心節律蛋白在人類成體干細胞衰老過程中的調控作用尚不明確,能否通過靶向核心節律蛋白來延緩衰老或者防治衰老相關疾病也有待探索。

  2020年7月31日,中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組和中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組合作在Cell Research雜志在線發表題為“Stabilization of heterochromatin by CLOCK promotes stem cell rejuvenation and cartilage regeneration”的研究論文。該研究首次揭示了核心節律蛋白CLOCK具有拮抗人干細胞衰老的新型功能。此外,研究發現基于CLOCK過表達的基因治療可以有效緩解增齡性小鼠骨關節變性并促進關節軟骨再生,為延緩人類衰老、防治衰老相關退行性疾病提供新的思路和潛在的干預靶標。

圖. CLOCK通過穩定異染色質延緩人干細胞衰老并促進老年動物關節軟骨再生

  CLOCK是生物鐘的核心組成成分之一,作為轉錄因子在維持細胞分子生物鐘和個體節律方面發揮著重要作用,但其在細胞衰老過程中的調控作用尚不明確。在該研究中,研究人員發現CLOCK在復制性衰老、生理性衰老以及兒童早衰癥的多種人間充質干細胞模型中均呈現下調表達。進而,研究人員利用CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術和干細胞定向分化技術獲得了CLOCK蛋白缺失的人間充質干細胞,并發現CLOCK蛋白的缺失導致人間充質干細胞出現加速衰老的表型。深入的機制研究表明,CLOCK能與核纖層及異染色質蛋白形成復合物,共同維持基因組重復元件區域異染色質結構的穩定、抑制重復元件的轉錄本表達,進而維持表觀基因組的穩定并抵御人間充質干細胞的衰老。此外,研究表明過表達野生型CLOCK 或其轉錄激活功能缺失的突變體均可延緩細胞衰老,提示其發揮延緩細胞衰老作用的機制不依賴于經典的轉錄活性。研究人員還發現CLOCK在老年小鼠骨關節中表達量下調,而關節腔注射CLOCK慢病毒表達載體可以降低衰老細胞的比例,抑制炎癥反應并刺激軟骨的再生,進而緩解增齡相關的骨關節退行,改善老年個體的運動能力。

  該研究首次揭示了核心節律蛋白CLOCK調控人干細胞衰老的新功能與新機制。這一研究成果不僅拓展了人們對核心節律蛋白新型生物學功能的認識,也加深了人們對衰老的表觀遺傳調控機制的理解,同時為衰老的轉化醫學研究開拓了思路。

  該研究工作由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、中國科學院干細胞與再生創新研究院、首都醫科大學宣武醫院、北京醫院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所劉光慧研究員和曲靜研究員、以及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。中國科學院動物研究所博士研究生梁楚倩和劉尊鵬、以及宋默識研究員為并列第一作者。該研究得到了周琪院士、孫亮教授、陳彪教授、蔡彥寧教授、張二荃教授的指導與支持,同時獲得了國家科技部、國家自然科學基金委、中國科學院及北京市等項目的資助。

文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41422-020-0385-7

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